罗氏（Roche）近日宣布，美国食品和药物管理局（FDA）已批准抗PD-L1疗法Tecentriq（阿替利珠单抗）联合靶向抗癌药Cotellic（cobimetinib）和Zelboraf（vemurafenib），用于治疗BRAF V600突变阳性的晚期黑色素瘤患者。Tecentriq联合用药的安全性与每个药物已知的安全性相一致。
黑色素瘤比其他类型的皮肤癌更具侵袭性和致死性，大多数晚期黑色素瘤患者的预后较差。大约有一半的晚期黑色素瘤患者携带BRAF V600突变。
罗氏首席医学官兼全球产品开发主管Levi Garraway医学博士表示：“当接受癌症免疫疗法与靶向疗法联合治疗时，BRAF V600突变阳性的晚期黑色素瘤患者在疾病不恶化的情况下能够存活15个月以上。今天FDA对这种Tecentriq联合用药的批准，对许多晚期黑色素瘤患者来说是一个重大进步。”
此次批准，基于III期IMspire150研究的结果。这是一项双盲、安慰剂对照研究，在先前未接受治疗（初治）的BRAF V600突变阳性晚期黑色素瘤患者中开展，评估了Tecentriq联合Cotellic和Zelboraf三药方案的疗效和安全性。
该项研究主要有两个亮点：
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全球首个成功的靶向治疗联合免疫治疗用于晚期黑色素瘤的III期试验。
维莫非尼（Vemurafenib）联合考比替尼（Cobimetinib）和阿替利珠单抗（atezolizumab），显著延长了BRAF V600突变晚期黑色素瘤患者的PFS。
简单介绍下这三种药物：
维莫非尼：BRAF抑制剂，也是全球首个用于治疗BRAF突变阳性的无法手术切除或者转移性黑色素瘤的靶向治疗。在2018年被纳入《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》。
考比替尼：MEK1/2抑制剂，已在许多国家和地区批准与维莫非尼联合用药，用于治疗无法手术切除或转移性的BRAF V600突变的黑色素瘤患者。MEK和BRAF是MAPK信号通路（RAS-RAF-MEK-ERK）中的关键蛋白激酶。研究表明，这一通路调节了包括细胞增殖、分化、存活、血管生成在内的多种关键细胞活动。在许多癌症中，如黑色素瘤、结直肠癌和甲状腺癌，这一信号通路中的蛋白质已被证实异常激活
阿替利珠单抗：PD-L1单抗，简称T药，已于2020年2月在中国获批广泛期小细胞肺癌一线治疗适应症。这是一种靶向PD-L1蛋白的单克隆抗体，旨在结合肿瘤细胞和肿瘤浸润性免疫细胞表面的PD-L1，阻断其与PD-1和B7.1受体的结合。通过抑制PD-L1，Tecentriq能够使T细胞重新激活。
研究入组了514例晚期BRAF-V600突变的黑色素瘤患者，采用随机、双盲、安慰剂对照研究的方法，将患者随机分成试验组——维莫非尼+T药+考比替尼（256人），对照组——维莫非尼+考比替尼+安慰剂（258人）（图1）。
此外，在治疗初始阶段设计了为期28天的靶向治疗导入期，从第二个28天周期开始加入T药或安慰剂开始联合治疗（图1）.
这样设计的目的是当靶向治疗开始后，机体中的免疫微环境出现一系列的变化，有利于后续的免疫治疗。
该项研究的目的是比较两组不同治疗方法的疗效和安全性.
其主要终点为研究者评估的无进展生存期（PFS）。次要终点包括独立评审委员会（IRC）评估的 PFS，总缓解率（ORR），缓解持续时间（DOR），总生存期（OS）和安全性。
公布的数据表明，中位随访时间18.9个月，试验达到了主要研究终点。
在试验组中，研究者评估的中位无进展生存期（PFS）达到了15.1个月，而对照组的中位PFS为 10.6个月，降低疾病进展风险22%（图2）。
该研究中，观察到的联合用药安全性与每个药物已知的安全性一致。在接受Tecentriq+Cotellic+Zelboraf方案治疗的患者中，最常见的不良反应（发生率≥20%）为皮疹（75%）、肌肉骨骼疼痛（62%）、疲劳（51%）、肝毒性（50%）、发热（49%）、恶心（30%）、瘙痒（26%）、水肿（26%）、口腔炎（23%）、甲状腺功能减退（22%）和光敏反应（21%）。
目前，Cotellic+Zelboraf组合疗法已在全球多个国家获得批准，用于治疗肿瘤已经扩散到身体其他部分或者不能通过手术切除、并且携带BRAF V600突变的黑色素瘤患者。
在晚期黑色素瘤BRAF突变一线治疗，IMspire 150是目前唯一的免疫联合靶向取得阳性结果的III期研究。
在靶向治疗已经取得可观疗效的基础上，加入PD-L1阿替利珠单抗还能使得PFS显著提升，这个结果是非常难得的。
对于晚期黑色素瘤患者，目前主要的两类治疗手段靶向和免疫治疗都面临着各自的挑战。
免疫治疗面临着缓解率低的问题，大部分黑色素瘤患者仍然无法通过单药PD-1抑制剂获益；而靶向治疗有效率非常高，但不论BRAF抑制剂还是双靶都面临着出现耐药的挑战。
所以，面对临床的治疗瓶颈，通过联合治疗来提升疗效是研究探索的方向。
这一靶向联合免疫的方案获批，对于许多晚期黑色素瘤患者来说是重要的进步，期待国内早日批准该方案，通过各种手段让药物可及，为黑色素瘤患者带来更多希望。
